醫(yī)學(xué)論文：口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)體內(nèi)外研究進展

口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)體內(nèi)外研究進展
黃敬洪，王靜，曹德英
（河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊市0500 7）

摘要 目的:為口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)體內(nèi)外研究提供參考。方法: 檢索國內(nèi)外文獻并對口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的體內(nèi)外研究進行歸納總結(jié)。結(jié)果:現(xiàn)有體內(nèi)外實驗?zāi)軌蚍磻?yīng)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)藥物的釋放行為，但仍需進一步完善。結(jié)論:根據(jù)口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的不同機理選擇合適的體內(nèi)外評價方法，以更好的評價其體內(nèi)外釋放行為。
關(guān)鍵詞 口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)；體外；體內(nèi)；綜述

口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)（Oral colon-specific drug delivery system,OCDDS）是指通過藥物傳遞技術(shù)，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放，運送至回盲腸部后藥物釋放而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種新型定位給藥系統(tǒng)[1]。利用結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)可將治療結(jié)腸疾病的藥物靶向輸送至結(jié)腸，不僅降低了毒副作用，且能將藥物輸送至病灶處，可減少給藥劑量，提高療效，從而提高患者的順應(yīng)性[2]。近年來這種給藥系統(tǒng)受到廣泛重視，研究人員研制了多種給藥類型，并開發(fā)了多種靶向性材料。根
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特點。
傳統(tǒng)型釋放度測定法能夠較好地評價pH依賴型、時間依賴型結(jié)腸靶向制劑的體外釋放行為，評價酶依賴型結(jié)腸靶向制劑體外釋放行為時于人工結(jié)腸液中加入相應(yīng)的酶以更好的模擬體內(nèi)環(huán)境[7,8]。
Macleod GS[8]采用內(nèi)包果膠-殼聚糖-羥丙甲基纖維素層，外包羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯55（HPMCP 55）腸溶層，制備得锝-99m二乙三胺五乙酸（99mTc DTPA）結(jié)腸靶向片。采用英國藥典1998（BP1998）版溶出Ⅱ法評價99mTc DTPA從上述包衣片中的釋放。釋放介質(zhì)順序分別為：人工胃液（0.1mol•L-1 HCl 2h），人工小腸液（pH7.4磷酸鹽緩沖液3 h）和人工結(jié)腸液（加入包括多聚半乳糖醛酸酶，果膠酯酶和果膠裂解酶等的pectinolytic酶的pH 5.0磷酸鹽緩沖液5 h）。結(jié)果顯示，99mTc DTPA包衣片在人工胃液和人工小腸液中的釋放度較小，而在加入pectinolytic酶的人工結(jié)腸液中釋放增加，3 h內(nèi)基本釋放完全。由于pectinolytic酶的存在使包衣膜中的高分子鏈降解，從而使膜的通透性增加，最終99mTc DTPA的釋放增加。
傳統(tǒng)型釋放度測定法簡單易行，體現(xiàn)了結(jié)腸靶向制劑體外釋放的基本信息，但是還未能很好的模擬結(jié)腸內(nèi)環(huán)境，例如結(jié)腸內(nèi)微生物的種類、濃度及酶的活性等，因此不能確切評價不同結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的狀態(tài)。研究人員引進了非傳統(tǒng)型釋放度測定法，進行體外試驗時根據(jù)實際情況進行改進，以期更好的模擬體內(nèi)環(huán)境。
1.2非傳統(tǒng)型釋放度測定法
非傳統(tǒng)型釋放度測定法主要是根據(jù)實際情況，在釋放介質(zhì)中加入大鼠盲腸內(nèi)容物或人體排泄物，更好的模擬體內(nèi)微生物的種類、濃度及酶的活性等，從而較好模擬結(jié)腸靶向制劑在體內(nèi)釋放情況。
1.2.1釋放介質(zhì)中加入大鼠盲腸內(nèi)容物
大鼠腸內(nèi)與人體內(nèi)微生物群落較為相似[9]，釋放介質(zhì)中加入大鼠盲腸內(nèi)容物可以更好模擬人體結(jié)腸內(nèi)環(huán)境。大鼠盲腸內(nèi)容物釋放介質(zhì)的制備方法：將大鼠用頸椎拉伸處死，打開腹部取出盲腸，將盲腸兩端結(jié)扎，立刻放入二氧化碳（CO2）保護的緩沖液中，打開盲腸袋，內(nèi)容物注入緩沖液中得到所需結(jié)腸內(nèi)容物濃度的釋放介質(zhì)[9,10]。
HE W[9]采用含大鼠盲腸內(nèi)容物的釋放介質(zhì)來評估以果膠/乙基纖維素混懸液包衣的5-氟尿嘧啶結(jié)腸靶向微丸的體外釋放。采用美國藥典**Ⅲ（USP **Ⅲ）1法，實驗組中人工結(jié)腸液為含4%的大鼠盲腸內(nèi)容物pH6.8磷酸鹽緩沖液，對照組為不含大鼠盲腸內(nèi)容物的pH6.8磷酸鹽緩沖液。結(jié)果顯示，人工胃液和人工小腸液中，5-氟尿嘧啶的釋放量僅為（4.1±0.3）%。實驗組中5-氟尿嘧啶24 h釋放量達（85.0±0.3）%，而對照組中5-氟尿嘧啶24 h釋放量僅為（34.3±0.5）%。實驗組中大鼠盲腸內(nèi)容物中微生物對包衣膜中果膠的降解，增大了包衣膜的通透性，從而使藥物釋放量增加，對照組中不含大鼠盲腸內(nèi)容物因此藥物的釋放并不理想。
由于大鼠腸內(nèi)和人體內(nèi)微生物群落相似，采用含有大鼠盲腸內(nèi)容物的釋放介質(zhì)能夠較好的模擬口服結(jié)腸靶向制劑在人體內(nèi)狀態(tài)。也有研究人員評價口服結(jié)腸靶向制劑的體外釋藥行為時于釋放介質(zhì)中加入人體排泄物，從而更好的模擬人體內(nèi)環(huán)境。
1.2.2釋放介質(zhì)中加入人體排泄物
稱取人體排泄物加入到緩沖液中，勻漿,配成一定人體排泄物濃度的釋放介質(zhì)，介質(zhì)放于無氧環(huán)境的培養(yǎng)箱中37℃、100 r•min-1振搖，備用[11,12]。
McConnell EL[13]采用淀粉-乙基纖維素水分散體為包衣材料，制備了茶堿結(jié)腸靶向微丸。試驗組以含有10%（質(zhì)量濃度，w/v）人體排泄物的pH 6.8磷酸鹽緩沖液為人工結(jié)腸液。對照組人工結(jié)腸液為pH 6.8磷酸鹽緩沖液。試驗均于無氧條件下進行。不同時間段取樣離心，過濾處理后分析。結(jié)果顯示，試驗組人工結(jié)腸液12 h茶堿釋放接近100%，而對照組12 h茶堿釋放量低于20%。人體排泄物中細(xì)菌產(chǎn)生的酶使包衣膜中淀粉降解，使包衣膜中形成孔道，藥物通過孔道釋出從而使試驗組中茶堿 ……（未完，全文共8016字，當(dāng)前僅顯示2189字，請閱讀下面提示信息。收藏《醫(yī)學(xué)論文：口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)體內(nèi)外研究進展》）