畢業(yè)論文：鉑及鉑鎳催化劑對(duì)α-酮酯的不對(duì)稱(chēng)氫化研究

畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）
題目:鉑及鉑鎳催化劑對(duì)α-酮酯的不對(duì)稱(chēng)氫化研究

學(xué) 院 化 工 學(xué) 院
專(zhuān) 業(yè) 化 學(xué) 工 程 與 工 藝
屆 別 2012 屆

鉑及鉑鎳催化劑對(duì)α-酮酯的不對(duì)稱(chēng)氫化研究
摘要
本論文采用浸漬法制備了γ- Al2O3 負(fù)載的鉑催化劑以及鉑鎳雙金屬催化劑（鉑負(fù)載在 γ- Al2O3 形成鉑催化劑，鉑鎳負(fù)載在 γ- Al2O3 形成鉑鎳催化劑），催化劑經(jīng)烘干、焙燒、還原，用辛可尼丁原位修飾，在高壓釜中對(duì)手性藥物中間體2-氧-4-苯基丁酸乙酯( EOPB)進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)加氫反應(yīng)。以產(chǎn)物（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯( (R)-EHPB)的轉(zhuǎn)化率(conv. %)和光學(xué)選擇性(e.e. %)作為催化劑性能的考察標(biāo)準(zhǔn)。在對(duì)鉑催化劑性能進(jìn)行研究時(shí)，主要考察了反應(yīng)時(shí)間、溶劑和修飾劑用量、氫壓以及還原溫度因素。在最優(yōu)條件下，反應(yīng)得到的最高e.e. 達(dá)76.2%，轉(zhuǎn)化率為98.0%。同時(shí)在鉑催化劑上引入第二金屬鎳制備鉑鎳雙金屬，系統(tǒng)考察了不同鎳前驅(qū)體、鉑鎳負(fù)載量比、浸漬順序、還原溫度和溶劑等因素對(duì)鉑鎳雙金屬催化劑的影響。相同條件下，通過(guò)與鉑催化劑比較，發(fā)現(xiàn)鎳的引入，體系獲得的加氫轉(zhuǎn)化率和對(duì)映選擇性均有所下降。
關(guān)鍵詞:Pt/γ- Al2O3；（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯；辛可尼��；多相催化


Enantioselective Hydrogenation of α-ketoesters on Pt and Pt/Ni Bimetallic Catalysts
Abstract
We study Pt and Pt/Ni bimetallic catalysts which are preparared by immersion method in this dissertation.（Pt catalyst is platinum supported on γ- Al2O3 , Pt/Ni bimetallic catalysts is platinum and Nickel supported on γ- Al2O3）, Catalyst via drying ,
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2-氧-4-苯基丁酸乙酯催化加氫性能 16
3.2.1 溶劑影響 17
3.2.2 浸漬量的比較 17
3.2.3 還原溫度的比較 18
3.2.4 浸漬順序的考察 18
第 4 章 結(jié)論和展望 20
參考文獻(xiàn) 22
致謝 24
附錄 25

第 1 章 前言
1.1 手性與藥物中間體
手性藥物中間體的合成是一個(gè)具有高附加值的產(chǎn)業(yè)，技術(shù)含量較高，利用手性催化進(jìn)行手性藥物中間體的不對(duì)稱(chēng)催化合成是高效、經(jīng)濟(jì)的途徑之一。在20世紀(jì)60年代，歐洲曾出現(xiàn)過(guò)一種以外消旋體形式出售的藥物，叫做“反應(yīng)�！钡乃幬�，因?yàn)槠銻構(gòu)型異構(gòu)體是一種鎮(zhèn)靜劑，而S構(gòu)型異構(gòu)體卻會(huì)導(dǎo)致胎兒的畸型。此藥物用來(lái)治療妊娠反應(yīng)時(shí)，致使出現(xiàn)了數(shù)以千計(jì)的畸型胎兒。

圖1-1 中間體(R)-EHPB主要合成的ACEI類(lèi)藥物[1]

各種商業(yè)上重要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACEI) 抑制劑都含有 (S)-高苯基丙氨酸這一結(jié)構(gòu)部分，此部分是可以從不同合成砌塊引入的。最有用的結(jié)構(gòu)單元之一：(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯 (EHPB)。由于部分ACEI 抑制劑的專(zhuān)利保護(hù)已經(jīng)過(guò)期或即將過(guò)期，這些抑制劑的生產(chǎn)成本將變得尤為重要。因此開(kāi)發(fā)出更有效的ACEI抑制劑關(guān)鍵中間體的合成方法變得倍受關(guān)注。手性α-羥基酸酯是手性藥物中的一類(lèi)藥物含有一個(gè)共同的中間結(jié)構(gòu)。因而手性α-羥基酸酯成為有機(jī)合成和藥物合成的重要合成子，特別是 (R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(EHPB)，它是合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ACEI) 藥物的主要中間體，如依那普利、地拉普利、貝那普利、西拉普利、賴(lài)諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和螺普利等。如圖1-1為ACEI類(lèi)藥物的主要中間體(R)-EHPB可以衍生出的多種藥物。
人們?cè)诤荛L(zhǎng)一段時(shí)間只能從天然產(chǎn)物中提取單一對(duì)映體藥物，或用生物酶催化方法合成。如用一般的化學(xué)方法合成得到的是外消旋體，還需經(jīng)過(guò)繁瑣復(fù)雜的化學(xué)拆分。不對(duì)稱(chēng)合成開(kāi)辟了從非手性物質(zhì)人工合成手性產(chǎn)物的新途徑，而在眾多的不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)中，在手性藥物工業(yè)制備中最有發(fā)展前途的是不對(duì)稱(chēng)催化法。它具有手性增殖、高光學(xué)選擇性、經(jīng)濟(jì)性和易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。

1.2不對(duì)稱(chēng)催化
不對(duì)稱(chēng)催化合成反應(yīng)在醫(yī)藥、香料、食品添加劑和有機(jī)中間體等精細(xì)化學(xué)品的合成中起到了極其重要的作用。不對(duì)稱(chēng)催化分為均相催化和多相催化。
均相催化體系最早是在20世紀(jì)60年代后期出現(xiàn)的，勻相不對(duì)稱(chēng)催化目前已成為制備光學(xué)純有機(jī)化合物的有效方法。均相催化是使用勻相絡(luò)合催化劑，絡(luò)合催化劑一般是組成確定、結(jié)構(gòu)清楚的過(guò)渡金屬絡(luò)合物。金屬絡(luò)合物可以用作催化劑、催化劑前體，或者活性絡(luò)合物中間體，在整個(gè)絡(luò)合催化過(guò)程中幾乎都有金屬有機(jī)化合物參加并起著關(guān)鍵作用。隨著金屬有機(jī)化學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的金屬有機(jī)化合物都是潛在的絡(luò)合物催化劑。應(yīng)用手性配體過(guò)渡金屬絡(luò)合物作為催化劑選擇性地合成手性化合物就是這一領(lǐng)域中的一個(gè)突出成就。
19世紀(jì)60年代以來(lái)，日本 Nozaki 研究小組[2]最早拉開(kāi)了金屬催化不對(duì)稱(chēng)合成的帷幕，他們以 Sciff 堿作手性配體用于銅催化的環(huán)丙烷化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了約10% 的光學(xué)選擇性。人們就抓住了不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)的關(guān)鍵，既研究出各種新興的金屬手性配體，如DIPAMP，DIOP，BINAP，BPE和Duphos等，這些配體用于各種含雙鍵化合物的不對(duì)稱(chēng)催化氫化反應(yīng)中，得到了較高的催化活性和光學(xué)選擇性，如手性藥物 L- DOPA, (S)-萘普生不對(duì)稱(chēng)催化合成就已經(jīng)逐步實(shí)現(xiàn)工業(yè)化[3]。
多相手性催化的優(yōu)點(diǎn)有：具有操作方便、易與產(chǎn)物分離、可反復(fù)使用和生產(chǎn)成本較低等。多相催化劑相對(duì)于勻相催化劑而言，最大的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是可以回收和重復(fù)使用。不對(duì)稱(chēng)催化中使用多相催化劑，不僅可以降低光學(xué)純化合物的生產(chǎn)成本，同時(shí)也可以免除對(duì)光學(xué)純化合物進(jìn)行的后續(xù)分離和純化。
然而，多相不對(duì)稱(chēng)催化體系的影響因素也較多，導(dǎo)致了多相不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域中研究成功的體系還不多。金雞納生物堿手性修飾的負(fù)載型鉑催化劑體系 (cinchona alkaloid-Pt) 就是多相不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域中研究比較成功的例子之一。在1978年 Orito[4]報(bào)道了金雞納生物堿修飾的鉑催化劑對(duì)α-酮酸酯的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)。到目前為止比較成功的主要有：（1）用于β-位官能化的酮類(lèi)底物不對(duì)稱(chēng)氫化的鎳/酒石酸 (TA-NaBr-RNi ) 體系[5, 6]，光學(xué)選擇性達(dá)98.6% ；(2)用于α-位官能化的酮類(lèi)底物不對(duì)稱(chēng)氫化的鉑/金雞納生物堿 (Pt/Cinchona Alkaloid) 體系[5]，對(duì)映體選擇性可達(dá)98%；(3)用于某些潛手性碳碳雙鍵底物不對(duì)稱(chēng)氫化的鈀/金雞納生物堿 (Pd/Cinchona Alkaloid) 體系[7]，最高的對(duì)映體選擇性可達(dá)94%。因此研究多相手性催化反應(yīng)、開(kāi)發(fā)高催化性能的手性催化劑對(duì)不對(duì)稱(chēng)催化的發(fā)展具有重要意義。

1.3 制備(R)- 2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的方法及研究概述
對(duì)獲得 (R)-EHPB 許多化學(xué)科技工作者進(jìn)行了廣泛的研究，報(bào)道了大量的制備方法.。歸納起來(lái)，主要方法有以下幾種：
(1)消旋體拆分法
對(duì)2-羥基-4-苯基丁酸進(jìn)行拆分中，目前最常用的拆分劑有1-苯乙胺類(lèi)衍生物、2-苯乙胺類(lèi)衍生物以及氯霉素中間體[8]。光學(xué)純苯乙胺類(lèi)衍生物價(jià)格昂貴，很難有實(shí)用價(jià)值，氯霉素中間體比較便宜，具有一定的工業(yè)化前景�？傮w上說(shuō)此方法需經(jīng)繁瑣的拆分過(guò)程后才得到不超過(guò)50% 單一手性化合物，并且消耗等當(dāng)量的手性拆分劑，顯然不符合“原子經(jīng)濟(jì)”和“綠色化學(xué)”的原則。
(2)生物化學(xué)法
此方法又可以分為生物拆分和生物催化還原兩種。(1)生物拆分是利用水解酶類(lèi)，如脂肪酶、酯酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、�；竅16]等催化適當(dāng)?shù)耐庀苌�，如酯的選擇性水解或醇的選擇性酯化進(jìn)行拆分。該法需選擇外消旋體底物及合適的酶，拆分的最高收率不超過(guò)50%。為將另一對(duì)映體轉(zhuǎn)化為目的產(chǎn)物，進(jìn)一步提高收率，需要對(duì)其進(jìn)行消旋化和循環(huán)拆分。生物拆分方法相對(duì)化學(xué)拆分比較復(fù)雜和多樣， 生物法的優(yōu)點(diǎn)在于：反應(yīng)條件溫和、選擇性強(qiáng)、副反應(yīng)少，產(chǎn)品光學(xué)純度高。但是該方法存在效率低、周期較長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)性差等缺點(diǎn)， 其推廣和應(yīng)用受到了限制。(2) 生物催化還原是利用酶或微生物催化反應(yīng)對(duì)底物立體選擇性地將潛手性化合物轉(zhuǎn)化成單一光學(xué)活性產(chǎn)物。它在總收率和對(duì)映選擇性方面比生物拆分更有優(yōu)勢(shì)，副產(chǎn)物較少，對(duì)環(huán)境友好。但是，目前大部分生物催化還原體系的底物濃度較低，同時(shí)在催化還原過(guò)程中還需加入昂貴的輔因子NAD(P)，導(dǎo)致該方法的實(shí)用性較差。
(3)不對(duì)稱(chēng)合成
① 手性源合成
用L-薄荷醇、L-絲氨酸、(R)-β-三氯甲基-β-丙內(nèi)酯、L-蘋(píng)果酸[10]等作為手性源通過(guò)化學(xué)方法合成光學(xué)純的 EHPB比較成熟可靠， 但是較長(zhǎng)的合成路線和昂貴的手性原料讓該方法的經(jīng)濟(jì)性和實(shí)用性較差。
② 均相的不對(duì)稱(chēng)催化氫化
目前比較常用合成的手性催化劑是利用手性膦配體與金屬銠、釕[26]等過(guò)渡金屬絡(luò)合而制成的手性金屬有機(jī)催化劑對(duì)2-羥基-4-苯基丁酸乙酯 (EOPB) 或者2,4-二羥基-4-苯基丁酸乙酯進(jìn)行均相催化氫化。這種方法普遍能獲得很高的光學(xué)選擇性，但大多數(shù)均相催化劑對(duì)水和空氣敏感，因而反應(yīng)處理?xiàng)l件十分苛刻，且其手性配體和金屬絡(luò)合物極其昂貴。
③ 多相的不對(duì)稱(chēng)催化氫化
金雞納生物堿修飾 Pt/Al2O3 是常用的的多相催化氫化催化劑。相比之下，多相催化加氫法僅需少量的手性催化劑， 就可合成出大量的手性藥物，擁有易分離可重復(fù)使用、穩(wěn)定易儲(chǔ)存，對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，受到人們的極大關(guān)注。1999 年，Merck 公司Sun 等[12]用10,11-二氫辛可尼丁 (DHCD) 修飾的 Pt/Al2O3 作為催化劑， 在乙酸溶劑中對(duì) EOPB 不對(duì)稱(chēng)氫化，得到 91% 的光學(xué)產(chǎn)物，反應(yīng)條件溫和 (17 ℃和0.58 MPa)，且無(wú)需對(duì)催化劑進(jìn)行高溫高壓的預(yù)處理。Bartók 等[13]在甲苯和乙酸的混合溶劑中氫化 EOPB 得到 90%～93% 的光學(xué)選擇性 ……（未完，全文共24123字，當(dāng)前僅顯示4339字，請(qǐng)閱讀下面提示信息。收藏《畢業(yè)論文：鉑及鉑鎳催化劑對(duì)α-酮酯的不對(duì)稱(chēng)氫化研究》）