畢業(yè)論文：鉑及鉑鎳催化劑對α-酮酯的不對稱氫化研究

畢業(yè)設(shè)計（論文）
題目:鉑及鉑鎳催化劑對α-酮酯的不對稱氫化研究

學 院 化 工 學 院
專 業(yè) 化 學 工 程 與 工 藝
屆 別 2012 屆

鉑及鉑鎳催化劑對α-酮酯的不對稱氫化研究
摘要
本論文采用浸漬法制備了γ- Al2O3 負載的鉑催化劑以及鉑鎳雙金屬催化劑（鉑負載在 γ- Al2O3 形成鉑催化劑，鉑鎳負載在 γ- Al2O3 形成鉑鎳催化劑），催化劑經(jīng)烘干、焙燒、還原，用辛可尼丁原位修飾，在高壓釜中對手性藥物中間體2-氧-4-苯基丁酸乙酯( EOPB)進行不對稱加氫反應(yīng)。以產(chǎn)物（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯( (R)-EHPB)的轉(zhuǎn)化率(conv. %)和光學選擇性(e.e. %)作為催化劑性能的考察標準。在對鉑催化劑性能進行研究時，主要考察了反應(yīng)時間、溶劑和修飾劑用量、氫壓以及還原溫度因素。在最優(yōu)條件下，反應(yīng)得到的最高e.e. 達76.2%，轉(zhuǎn)化率為98.0%。同時在鉑催化劑上引入第二金屬鎳制備鉑鎳雙金屬，系統(tǒng)考察了不同鎳前驅(qū)體、鉑鎳負載量比、浸漬順序、還原溫度和溶劑等因素對鉑鎳雙金屬催化劑的影響。相同條件下，通過與鉑催化劑比較，發(fā)現(xiàn)鎳的引入，體系獲得的加氫轉(zhuǎn)化率和對映選擇性均有所下降。
關(guān)鍵詞:Pt/γ- Al2O3；（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯；辛可尼��；多相催化


Enantioselective Hydrogenation of α-ketoesters on Pt and Pt/Ni Bimetallic Catalysts
Abstract
We study Pt and Pt/Ni bimetallic catalysts which are preparared by immersion method in this dissertation.（Pt catalyst is platinum supported on γ- Al2O3 , Pt/Ni bimetallic catalysts is platinum and Nickel supported on γ- Al2O3）, Catalyst via drying ,
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2-氧-4-苯基丁酸乙酯催化加氫性能 16
3.2.1 溶劑影響 17
3.2.2 浸漬量的比較 17
3.2.3 還原溫度的比較 18
3.2.4 浸漬順序的考察 18
第 4 章 結(jié)論和展望 20
參考文獻 22
致謝 24
附錄 25

第 1 章 前言
1.1 手性與藥物中間體
手性藥物中間體的合成是一個具有高附加值的產(chǎn)業(yè)，技術(shù)含量較高，利用手性催化進行手性藥物中間體的不對稱催化合成是高效、經(jīng)濟的途徑之一。在20世紀60年代，歐洲曾出現(xiàn)過一種以外消旋體形式出售的藥物，叫做“反應(yīng)停”的藥物，因為其R構(gòu)型異構(gòu)體是一種鎮(zhèn)靜劑，而S構(gòu)型異構(gòu)體卻會導致胎兒的畸型。此藥物用來治療妊娠反應(yīng)時，致使出現(xiàn)了數(shù)以千計的畸型胎兒。

圖1-1 中間體(R)-EHPB主要合成的ACEI類藥物[1]

各種商業(yè)上重要的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACEI) 抑制劑都含有 (S)-高苯基丙氨酸這一結(jié)構(gòu)部分，此部分是可以從不同合成砌塊引入的。最有用的結(jié)構(gòu)單元之一：(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯 (EHPB)。由于部分ACEI 抑制劑的專利保護已經(jīng)過期或即將過期，這些抑制劑的生產(chǎn)成本將變得尤為重要。因此開發(fā)出更有效的ACEI抑制劑關(guān)鍵中間體的合成方法變得倍受關(guān)注。手性α-羥基酸酯是手性藥物中的一類藥物含有一個共同的中間結(jié)構(gòu)。因而手性α-羥基酸酯成為有機合成和藥物合成的重要合成子，特別是 (R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(EHPB)，它是合成多種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ACEI) 藥物的主要中間體，如依那普利、地拉普利、貝那普利、西拉普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和螺普利等。如圖1-1為ACEI類藥物的主要中間體(R)-EHPB可以衍生出的多種藥物。
人們在很長一段時間只能從天然產(chǎn)物中提取單一對映體藥物，或用生物酶催化方法合成。如用一般的化學方法合成得到的是外消旋體，還需經(jīng)過繁瑣復雜的化學拆分。不對稱合成開辟了從非手性物質(zhì)人工合成手性產(chǎn)物的新途徑，而在眾多的不對稱合成反應(yīng)中，在手性藥物工業(yè)制備中最有發(fā)展前途的是不對稱催化法。它具有手性增殖、高光學選擇性、經(jīng)濟性和易于工業(yè)化等優(yōu)點。

1.2不對稱催化
不對稱催化合成反應(yīng)在醫(yī)藥、香料、食品添加劑和有機中間體等精細化學品的合成中起到了極其重要的作用。不對稱催化分為均相催化和多相催化。
均相催化體系最早是在20世紀60年代后期出現(xiàn)的，勻相不對稱催化目前已成為制備光學純有機化合物的有效方法。均相催化是使用勻相絡(luò)合催化劑，絡(luò)合催化劑一般是組成確定、結(jié)構(gòu)清楚的過渡金屬絡(luò)合物。金屬絡(luò)合物可以用作催化劑、催化劑前體，或者活性絡(luò)合物中間體，在整個絡(luò)合催化過程中幾乎都有金屬有機化合物參加并起著關(guān)鍵作用。隨著金屬有機化學的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)越來越多的金屬有機化合物都是潛在的絡(luò)合物催化劑。應(yīng)用手性配體過渡金屬絡(luò)合物作為催化劑選擇性地合成手性化合物就是這一領(lǐng)域中的一個突出成就。
19世紀60年代以來，日本 Nozaki 研究小組[2]最早拉開了金屬催化不對稱合成的帷幕，他們以 Sciff 堿作手性配體用于銅催化的環(huán)丙烷化反應(yīng)，實現(xiàn)了約10% 的光學選擇性。人們就抓住了不對稱催化反應(yīng)的關(guān)鍵，既研究出各種新興的金屬手性配體，如DIPAMP，DIOP，BINAP，BPE和Duphos等，這些配體用于各種含雙鍵化合物的不對稱催化氫化反應(yīng)中，得到了較高的催化活性和光學選擇性，如手性藥物 L- DOPA, (S)-萘普生不對稱催化合成就已經(jīng)逐步實現(xiàn)工業(yè)化[3]。
多相手性催化的優(yōu)點有：具有操作方便、易與產(chǎn)物分離、可反復使用和生產(chǎn)成本較低等。多相催化劑相對于勻相催化劑而言，最大的一個優(yōu)點就是可以回收和重復使用。不對稱催化中使用多相催化劑，不僅可以降低光學純化合物的生產(chǎn)成本，同時也可以免除對光學純化合物進行的后續(xù)分離和純化。
然而，多相不對稱催化體系的影響因素也較多，導致了多相不對稱催化領(lǐng)域中研究成功的體系還不多。金雞納生物堿手性修飾的負載型鉑催化劑體系 (cinchona alkaloid-Pt) 就是多相不對稱催化領(lǐng)域中研究比較成功的例子之一。在1978年 Orito[4]報道了金雞納生物堿修飾的鉑催化劑對α-酮酸酯的不對稱氫化反應(yīng)。到目前為止比較成功的主要有：（1）用于β-位官能化的酮類底物不對稱氫化的鎳/酒石酸 (TA-NaBr-RNi ) 體系[5, 6]，光學選擇性達98.6% ；(2)用于α-位官能化的酮類底物不對稱氫化的鉑/金雞納生物堿 (Pt/Cinchona Alkaloid) 體系[5]，對映體選擇性可達98%；(3)用于某些潛手性碳碳雙鍵底物不對稱氫化的鈀/金雞納生物堿 (Pd/Cinchona Alkaloid) 體系[7]，最高的對映體選擇性可達94%。因此研究多相手性催化反應(yīng)、開發(fā)高催化性能的手性催化劑對不對稱催化的發(fā)展具有重要意義。

1.3 制備(R)- 2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的方法及研究概述
對獲得 (R)-EHPB 許多化學科技工作者進行了廣泛的研究，報道了大量的制備方法.。歸納起來，主要方法有以下幾種：
(1)消旋體拆分法
對2-羥基-4-苯基丁酸進行拆分中，目前最常用的拆分劑有1-苯乙胺類衍生物、2-苯乙胺類衍生物以及氯霉素中間體[8]。光學純苯乙胺類衍生物價格昂貴，很難有實用價值，氯霉素中間體比較便宜，具有一定的工業(yè)化前景。總體上說此方法需經(jīng)繁瑣的拆分過程后才得到不超過50% 單一手性化合物，并且消耗等當量的手性拆分劑，顯然不符合“原子經(jīng)濟”和“綠色化學”的原則。
(2)生物化學法
此方法又可以分為生物拆分和生物催化還原兩種。(1)生物拆分是利用水解酶類，如脂肪酶、酯酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、酰化酶[16]等催化適當?shù)耐庀苌�，如酯的選擇性水解或醇的選擇性酯化進行拆分。該法需選擇外消旋體底物及合適的酶，拆分的最高收率不超過50%。為將另一對映體轉(zhuǎn)化為目的產(chǎn)物，進一步提高收率，需要對其進行消旋化和循環(huán)拆分。生物拆分方法相對化學拆分比較復雜和多樣， 生物法的優(yōu)點在于：反應(yīng)條件溫和、選擇性強、副反應(yīng)少，產(chǎn)品光學純度高。但是該方法存在效率低、周期較長、經(jīng)濟性差等缺點， 其推廣和應(yīng)用受到了限制。(2) 生物催化還原是利用酶或微生物催化反應(yīng)對底物立體選擇性地將潛手性化合物轉(zhuǎn)化成單一光學活性產(chǎn)物。它在總收率和對映選擇性方面比生物拆分更有優(yōu)勢，副產(chǎn)物較少，對環(huán)境友好。但是，目前大部分生物催化還原體系的底物濃度較低，同時在催化還原過程中還需加入昂貴的輔因子NAD(P)，導致該方法的實用性較差。
(3)不對稱合成
① 手性源合成
用L-薄荷醇、L-絲氨酸、(R)-β-三氯甲基-β-丙內(nèi)酯、L-蘋果酸[10]等作為手性源通過化學方法合成光學純的 EHPB比較成熟可靠， 但是較長的合成路線和昂貴的手性原料讓該方法的經(jīng)濟性和實用性較差。
② 均相的不對稱催化氫化
目前比較常用合成的手性催化劑是利用手性膦配體與金屬銠、釕[26]等過渡金屬絡(luò)合而制成的手性金屬有機催化劑對2-羥基-4-苯基丁酸乙酯 (EOPB) 或者2,4-二羥基-4-苯基丁酸乙酯進行均相催化氫化。這種方法普遍能獲得很高的光學選擇性，但大多數(shù)均相催化劑對水和空氣敏感，因而反應(yīng)處理條件十分苛刻，且其手性配體和金屬絡(luò)合物極其昂貴。
③ 多相的不對稱催化氫化
金雞納生物堿修飾 Pt/Al2O3 是常用的的多相催化氫化催化劑。相比之下，多相催化加氫法僅需少量的手性催化劑， 就可合成出大量的手性藥物，擁有易分離可重復使用、穩(wěn)定易儲存，對環(huán)境友好等優(yōu)點，受到人們的極大關(guān)注。1999 年，Merck 公司Sun 等[12]用10,11-二氫辛可尼丁 (DHCD) 修飾的 Pt/Al2O3 作為催化劑， 在乙酸溶劑中對 EOPB 不對稱氫化，得到 91% 的光學產(chǎn)物，反應(yīng)條件溫和 (17 ℃和0.58 MPa)，且無需對催化劑進行高溫高壓的預(yù)處理。Bartók 等[13]在甲苯和乙酸的混合溶劑中氫化 EOPB 得到 90%～93% 的光學選擇性 ……（未完，全文共24123字，當前僅顯示4339字，請閱讀下面提示信息。收藏《畢業(yè)論文：鉑及鉑鎳催化劑對α-酮酯的不對稱氫化研究》）