生物學(xué)與藥物的“不解情緣”——論藥物研制生產(chǎn)背后的生物學(xué)

生物學(xué)與藥物的“不解情緣”
——論藥物研制生產(chǎn)背后的生物學(xué)
[引文]
難以想像，還會(huì)有兩個(gè)學(xué)科之間的“關(guān)系”會(huì)比生物學(xué)與醫(yī)學(xué)的“關(guān)系”更緊密；更難以想像，在即將迎來或已經(jīng)迎來生物科技時(shí)代的今天，在談到藥物在談到制藥時(shí)，會(huì)有個(gè)學(xué)科，會(huì)比生物學(xué)更快地進(jìn)入你的腦海映入你的眼簾。生物學(xué)，一個(gè)已經(jīng)也注定要和藥物“相廝相守”的學(xué)科，帶給了我們有關(guān)于藥物太多的聯(lián)想，也見證了藥物發(fā)展史上太多的奇跡。
沿著藥物宏觀發(fā)展的歷史大道，我們可以找到很多生物學(xué)所留下印跡：幾千年來的中醫(yī)藥，百草成，千蟲煉，這都是源自自然最神圣的恩賜；上世紀(jì)初的抗生素，從小小微生物而來，卻挽救了戰(zhàn)爭(zhēng)中千百萬受傷的勇士，寬慰著病床上無數(shù)痛吟的平民；近幾十年來的基因工程，不僅給制藥業(yè)帶來了一次前無所有的革命，也為無數(shù)被絕癥折磨的患者帶來了曙光。
順著藥物個(gè)體誕生的線路，或許或許可以更好地看清一個(gè)即將熠熠閃光的學(xué)科，在制藥業(yè)這個(gè)大平臺(tái)上的施展“拳腳功夫”。從最初的藥物靶點(diǎn)的尋找（DNA芯片），到先導(dǎo)化合物的篩選（生物芯片），再到其作用機(jī)理的研究（細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)，DNA芯片）、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)，經(jīng)過對(duì)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（酶催化、基因工程），再到生產(chǎn)（酶催化，細(xì)胞工程，基因工程，發(fā)酵工程），最后成藥品形成（藥物載體，細(xì)胞膜知識(shí)、生理學(xué)），臨
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庫
通過優(yōu)化藥用減少毒性和副作用可以使其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新藥的化合物，我們稱之為先導(dǎo)化合物。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物首先得有一個(gè)先導(dǎo)化合物篩選庫，它可以大致可分為三種：一，通過組合化學(xué)方法制備的化學(xué)化合物庫（即傳統(tǒng)西藥），或通過生物合成制備的生物合成物庫；二，天然生物活性成分（即傳統(tǒng)中藥，植物、動(dòng)物、微生物、礦物）；三如一些重要的內(nèi)源性物質(zhì)，如與疾病有關(guān)酶系的底物、受體的底物等，一些生物大分子如核酸、酶、受體等。
2.2生物芯片
從海量的物質(zhì)中尋找到先導(dǎo)化合物，這是一個(gè)龐大的工作。傳統(tǒng)的方法是利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來篩選�，F(xiàn)代的生物技術(shù)為我們帶來了擁有高通量、低消耗、微型化、自動(dòng)化的特點(diǎn)的生物芯片，它正好適合這樣的工作。這里的芯片上加的是細(xì)胞，通過在支持物上密集布上細(xì)胞陣列，通過觀察先導(dǎo)物對(duì)細(xì)胞的影響，如細(xì)胞形態(tài)的改變、細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制和促進(jìn)等來篩選。
3.作用機(jī)理的研究
3.1 作用機(jī)理研究中的生物學(xué)知識(shí)基礎(chǔ)
為了明白篩選出的先導(dǎo)化合物的作用機(jī)理是什么，我們要進(jìn)行相應(yīng)的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)。無論是從局部還是從整體來看，藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)都是建立在生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)之上的：對(duì)生物大分子代謝的作用，對(duì)細(xì)胞的作用，對(duì)血液、神經(jīng)、肌肉的作用，對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、對(duì)排瀉系統(tǒng)、對(duì)消化系統(tǒng)的作用……每一個(gè)作用產(chǎn)生及實(shí)驗(yàn)的分析，其背后都有著各種生物學(xué)知識(shí)作為后盾作為基礎(chǔ)。
3.2作用機(jī)理研究中的生物學(xué)技術(shù)
一種方法是直接檢測(cè)化合物與生物大分子如受體、酶、離子通道、抗體等的結(jié)合及作用，
另一種方法是檢測(cè)化合物作用于細(xì)胞后基因表達(dá)（尤其是mRNA）的變化。前者可以利用蛋白質(zhì)芯片，將生物大分子如受體布列在芯片上；后者可以利用前面所訴的DNA芯片。
利用酵母菌基因芯片可以來研究抗真菌藥物的作用機(jī)制[3]。首先用單個(gè)已知作用機(jī)制的抗真菌藥物，例如兩性霉素B、5-氟胞嘧啶處理酵母細(xì)胞，在全基因組規(guī)模上得到單個(gè)化合物對(duì)酵母的基因表達(dá)譜，然后把未知作用機(jī)制、但已表現(xiàn)出了抗真菌活性的化合物（主要來源于天然產(chǎn)物）再處理酵母細(xì)胞得到各自對(duì)酵母的基因表達(dá)譜，然后結(jié)合了數(shù)學(xué)聚類的方法從已知化合物的作用機(jī)制來推導(dǎo)未知化合物的作用機(jī)制
4.毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)
藥品生產(chǎn)研制過程中最復(fù)雜的事情就是它的安全性的保證。為了確保藥品的安全信，往往在進(jìn)行臨床研究前先要在動(dòng)物身上進(jìn)行藥物的毒理學(xué)評(píng)估。
毒理學(xué)評(píng)估通常首先在大鼠模型中進(jìn)行小劑量實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)哺乳動(dòng)物肝臟對(duì)這些藥物成分的反應(yīng)。如果某一藥物成分作用于大鼠模型后，大鼠肝臟中的一類特殊的氧化酶（P450）[4]水平升高，那么這一藥物成分在臨床應(yīng)用時(shí)潛在的肝毒性、劑量限制以及藥物成分間相互作用等問題就要引起注意。
在研究大鼠肝臟微粒中P450的表達(dá)時(shí)，我們由聯(lián)想起來了DNA芯片技術(shù)。它的獨(dú)特優(yōu)越性使得我們能夠快速的分析出成千上萬個(gè)基因產(chǎn)物（mRNA）表達(dá)譜的變化，應(yīng)用于化學(xué)成分有關(guān)的肝毒性及其代謝相關(guān)的171個(gè)基因產(chǎn)物的表達(dá)譜的研究，大大減輕數(shù)據(jù)分析的負(fù)擔(dān)。
先導(dǎo)化合物的優(yōu)化
5.1 先導(dǎo)化合物篩選出來后，結(jié)合藥物靶標(biāo)，我們可以通過生物方法優(yōu)化這些先導(dǎo)化合物，以改善其性能，或者尋找其他類似的藥物。
5.2半合成抗生素中的酶因素
抗生素的誕生曾是醫(yī)藥界的一大革命，其在臨床上應(yīng)用廣泛，但也帶來了一個(gè)嚴(yán)重的問題，就是病菌對(duì)抗生素的抗藥性急劇增加。除了防止臨床上抗生素的濫用外，我們還可以改變抗生素的結(jié)構(gòu)，合成一種新的抗生素，這樣就可以減少細(xì)菌抗藥性的影響，這成為半合成抗生素。
青霉素可以通過青霉素酰化酶生產(chǎn)6-APA,6-APA作為半合成青霉素的中間物具有十分重要的價(jià)值。
青霉素酰化酶
青霉素 羧酸 + 6-APA [5]
6.藥物的生產(chǎn)
6.1藥物生產(chǎn)工具背后的生物學(xué)
現(xiàn)代生物制藥的生產(chǎn)方式較傳統(tǒng)的化學(xué)合成制藥有了很大的改變，首先是生產(chǎn)工具的改變。得益于基因工程、細(xì)胞工程、酶工程的發(fā)展，發(fā)酵工程在生物制藥中應(yīng)用廣泛，通過培養(yǎng)相應(yīng)的微生物可以很方便地生產(chǎn)出各種生物藥物。
6.2藥物生產(chǎn)效率背后的生物學(xué)
普通化學(xué)合成藥物的缺點(diǎn)是副產(chǎn)物多、效率低、產(chǎn)生污染，并且耗能。生物酶具有單一性、高效性，應(yīng)用到藥物合成中來不僅提高了生產(chǎn)的效率，降低能耗，還保護(hù)了環(huán)境。
多巴是帕金森綜合癥的治療藥物。利用酪氨酸酶的催化，以普通有機(jī)化合原料就可以合成具有生物活性的多巴。
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