艾滋病疫苗的研發(fā)歷程與現(xiàn)狀以及存在的主要問(wèn)題

艾滋病疫苗的研發(fā)歷程與現(xiàn)狀以及存在的主要問(wèn)題
作者：潘宗德（生命科學(xué)學(xué)院08級(jí)生物科學(xué)）
摘要：
自從在1981年發(fā)現(xiàn)了艾滋病,HIV的世界傳播達(dá)到了全世界流行的程度,給全世界的公共衛(wèi)生建設(shè)帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn).生產(chǎn)出普遍安全有效的HIV疫苗是控制未來(lái)疾病大流行最大的希望,在過(guò)去的二十幾年中,在艾滋病的致病機(jī)理以及疫苗研究方面實(shí)現(xiàn)了顯著的重要的突破,然而,由于HIV病毒高度遺傳可變性,免疫相關(guān)性保護(hù)的缺乏,動(dòng)物試驗(yàn)的局限給HIV疫苗的研制帶來(lái)了巨大的科學(xué)困難.生產(chǎn)出的多種候選疫苗,都因?yàn)椴煌脑蚴×?人們采用了各種疫苗研制策略,如:亞單位疫苗,DNA疫苗,重組病毒疫苗,減毒活疫苗,滅活疫苗等等.在一次次的試驗(yàn)中尋找新的正確的方法.本文概述了艾滋病疫苗的研發(fā)歷史與當(dāng)前現(xiàn)狀,介紹了一些已取得的成果.

關(guān)鍵詞:HIV；艾滋病；疫苗

前言：
艾滋病疫苗研制的困難是多方面的,然而在對(duì)艾滋病疫苗研制的熱情卻從未消退.二十多年來(lái),在與這種世界上最危險(xiǎn)的傳染病的斗爭(zhēng)中,人類經(jīng)歷了無(wú)數(shù)的嘗試與失敗,也在失敗中汲取教訓(xùn),在疫苗研發(fā)的道路上艱難的前行著.這篇綜述將從HIV病毒的致病機(jī)理出發(fā),簡(jiǎn)要的回顧了艾滋病
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[3]. 也有試驗(yàn)通過(guò)小鼠抗人類CD4蛋白單克隆抗體與CD4+T細(xì)胞結(jié)合的方式來(lái)孤立HIV-1病毒達(dá)到預(yù)防的目的,但試驗(yàn)結(jié)果卻是該抗體無(wú)法阻止HIV-1病毒與T細(xì)胞的結(jié)合[4]. 后續(xù)試驗(yàn)表明HIV-1病毒與CD4蛋白結(jié)合的糖蛋白gp120存在保守的CD4結(jié)合位點(diǎn),而小鼠抗人類CD4蛋白單克隆抗體與CD4結(jié)合的位點(diǎn)經(jīng)檢測(cè)都不與gp120與CD4結(jié)合位點(diǎn)相同,因此這樣的方式并不能阻止HIV-1與CD4+T細(xì)胞結(jié)合[5]. 后來(lái),隨著重組DNA技術(shù)在疫苗研制中的使用,人們逐漸采用利用重組病毒,如使用脊髓灰質(zhì)炎病毒,腺病毒等,導(dǎo)入HIV-1 gp120,gp160基因進(jìn)入人體免疫細(xì)胞的方法,使細(xì)胞表達(dá)更多的抗HIV-1抗體. 這樣的方法,在人體試驗(yàn)中取得了一定的成功,被注射疫苗的志愿者體內(nèi)都產(chǎn)生了相應(yīng)的抗體[6][7]. 同時(shí)有研究指出艾滋病疫苗為了預(yù)防HIV-1的感染,必須制定新的方法使有關(guān)的抗體能夠在生物體內(nèi)高含量的保持,或保留能識(shí)別多種表面抗原決定基的活性細(xì)胞毒性T細(xì)胞在人體內(nèi)的含量[8]. 1997年以后,對(duì)艾滋病DNA疫苗的開(kāi)發(fā),也逐漸進(jìn)入了人們的視野,將HIV-1病毒的某些基因分離出并反轉(zhuǎn)錄為cDNA,連入合適的質(zhì)粒中,同時(shí)為了增強(qiáng)該疫苗誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的能力,有研究工作還導(dǎo)入了分子共刺激B7基因以及白細(xì)胞介素-12基因,這種DNA疫苗由于不具有一般重組病毒疫苗的復(fù)制性及感染性,因此是一種相當(dāng)安全的疫苗,并且也引起了相應(yīng)的免疫應(yīng)答[9].雖然艾滋病疫苗在試驗(yàn)中取得了較好的結(jié)果,也在人體內(nèi)產(chǎn)生了相應(yīng)的免疫應(yīng)答,但是直到二十一世紀(jì)都沒(méi)有艾滋病疫苗真正的研發(fā)出并進(jìn)入臨床應(yīng)用. 人們也一直在思考這樣的問(wèn)題,究竟艾滋病疫苗的研發(fā)困難之處終究在哪里? 許多學(xué)者也在思考這樣的問(wèn)題,主要是有以下幾個(gè)方面:首先是HIV-1病毒的快速的變異,由于病毒的變異速度過(guò)快,在疫苗的研制中所使用的抗原物質(zhì)與新產(chǎn)生的艾滋病病毒表面抗原物質(zhì)不同,導(dǎo)致疫苗在臨床上失去了效果. 其次,艾滋病的發(fā)病機(jī)理錯(cuò)綜復(fù)雜加重了對(duì)其疫苗研制的難度,在感染艾滋病的個(gè)體中,有感染后沒(méi)過(guò)多久就病發(fā)身亡的,也存在感染HIV-1病毒后存活時(shí)間超過(guò)十五年的個(gè)案; 再次,在恒河猴感染猿猴免疫缺陷病毒(SIV)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),對(duì)疾病的防治存在在消除性免疫缺失的情況下完成,及在恒河猴感染SIV后,在免疫系統(tǒng)受損的情況下依然有可能,對(duì)疾病產(chǎn)生預(yù)防,這樣使有些研究者開(kāi)始思考是不是應(yīng)該改變艾滋病疫苗的研究思路,重新思考對(duì)慢病毒的疫苗研制的方案[10].
進(jìn)入二十一世紀(jì)后,對(duì)艾滋病疫苗的研制目的集中在誘導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生HIV-1gp120蛋白與 gp160蛋白抗體. 方法上依然是研制重組病毒疫苗以及DNA疫苗. 同時(shí)重組的人類猿猴免疫缺陷病毒(SHIV)也為人類艾滋病疫苗的研究提供了新的思路,該病毒表達(dá)人類免疫缺陷病毒包膜蛋白,并且感染恒河猴. 一項(xiàng)研究指出,SHIV在剔除vps,vpr 或nef基因后可以在恒河猴體內(nèi)誘導(dǎo)抗HIV-1的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng),卻不引起艾滋病類似的疾病癥狀[11].并且另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)八年的研究表明,這種減毒活疫苗在恒河猴體內(nèi)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)能夠在恒河猴體內(nèi)有效的保持,其保持的效率比非重組的減毒活疫苗要高,安全性要好[12]. 但是這樣的疫苗仍然存在著問(wèn)題,注射疫苗后對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生刺激,免疫系統(tǒng)做出免疫應(yīng)答,不過(guò)在注射動(dòng)物體內(nèi),該種減毒活病毒很少被徹底消滅,并且該病毒存在變異為有毒株的可能.
在艾滋病疫苗的研制與發(fā)展中,人們通過(guò)不斷的試驗(yàn)與創(chuàng)新,分別提出了,亞單位疫苗,滅活疫苗,減毒活疫苗,DNA疫苗等多種研制策略. 由此可見(jiàn)在近二十幾年的艾滋病疫苗的研究中,總是不斷有新問(wèn)題出現(xiàn),迫使人們必須尋找新的策略. 遺憾的是,到現(xiàn)在為止,仍然沒(méi)有產(chǎn)生有效的艾滋病疫苗,隨著技術(shù)的提高,研制過(guò)程中不斷出現(xiàn)的新困難成為了疫苗研發(fā)的重大障礙,同時(shí)人們對(duì)疫苗研究的信心也隨著一次又一次的失敗而逐漸沉重起來(lái). 在默克公司、美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染性疾病研究所及一個(gè)名為HIV疫苗聯(lián)盟的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組成團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的“步伐”全球V520艾滋病疫苗人體試驗(yàn)的一項(xiàng)中期安全分析顯示，該疫苗既無(wú)法保護(hù)志愿者免遭致命病毒的侵襲，也不能減少HIV感染者 ……（未完，全文共8309字，當(dāng)前僅顯示2269字，請(qǐng)閱讀下面提示信息。收藏《艾滋病疫苗的研發(fā)歷程與現(xiàn)狀以及存在的主要問(wèn)題》）